Вентолин Небулы: инструкция, цена, аналоги | раствор для ингаляций GlaxoSmithKline
- Фармакологические свойства
- Показания Вентолин Небулы
- Применение Вентолин Небулы
- Противопоказания
- Побочные эффекты
- Особые указания
- Взаимодействия
- Передозировка
- Условия хранения
- Диагнозы
- Рекомендуемые аналоги
- Торговые наименования
фармакодинамика. Сальбутамол — селективный агонист β2-адренорецепторов. В терапевтических дозах действует на β2-адренорецепторы мышц бронхов.
Фармакокинетика. После ингаляционного применения 10–20% введенной дозы достигает нижних дыхательных путей. Остальное остается в доставочной системе или в носоглотке, откуда проглатывается. Часть дозы, которая достигла дыхательных путей, абсорбируется в ткань легких и попадает в общий кровоток, но не метаболизируется в легких.
Бронходилатационный эффект наступает на протяжении 5 мин после ингаляции, продолжительность действия составляет 4–6 ч. Попав в системный кровоток, препарат метаболизируется в печени и выделяется в основном почками в неизмененном виде и в виде фенолсульфатного метаболита.
Доза препарата, попавшая из носоглотки в пищеварительную систему, всасывается в ЖКТ, проходит первый этап метаболизма в печени до фенолсульфатного соединения, а затем выделяется почками.
лечение взрослых и детей в возрасте от 4 лет. Препарат показан для быстрого купирования острых приступов БА, а также для лечения больных с хроническим обструктивным бронхитом, которые не реагируют на традиционную терапию.
препарат Вентолин Небулы предназначен для ингаляционного применения путем вдыхания через рот с помощью небулайзера, применять его следует под контролем врача.
Вентолин Небулы р-р нельзя вводить путем инъекции или глотать.
Повышенная потребность в β2-агонистах может свидетельствовать об ухудшении течения БА.
В этих условиях следует пересмотреть режим лечения пациента и рассмотреть необходимость назначения поддерживающей ГКС-терапии.
Взрослые (в том числе пациенты пожилого возраста). Обычная начальная ингаляционная доза сальбутамола составляет 2,5 мг. Она может быть повышена до 5 мг. Повторять ингаляцию можно до 4 раз в день.
Для лечения взрослых пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей доза может быть повышена до 40 мг/сут, однако такое лечение следует проводить в стационарных условиях под тщательным наблюдением врача.
Дети в возрасте от 12 лет. Дозы, как для взрослых.
Дети в возрасте от 4 до 11 лет. Обычная начальная ингаляционная доза сальбутамола составляет 2,5 мг. Она может быть повышена до 5 мг. Повторять ингаляцию можно до 4 раз в день.
У детей в возрасте до 4 лет следует применять другие лекарственные формы препарата.
Клиническая эффективность применения сальбутамола путем небулизации у младенцев в возрасте до 18 мес не установлена.
Поскольку возможна транзиторная гипоксемия, следует учесть необходимость проведения дополнительной кислородной терапии.
Вентолин Небулы обычно следует применять в неразбавленном виде. Однако, если ингаляции нужно проводить в течение длительного времени (>10 мин), содержимое небулы может быть разведено стерильным физиологическим р-ром.
Ингаляцию аэрозоля можно выполнять с помощью специальной маски на лицо или мундштука. Следует проводить периодическую вентиляцию помещения, где проводится ингаляция. В случае возникновения риска развития гипоксии из-за гиповентиляции вдыхаемого воздуха, его следует обогатить кислородом.
Повышение дозировки и частоты применения препарата может осуществлять только врач, учитывая возможность возникновения побочных эффектов при превышении дозы.
Инструкция по использованию препарата Вентолин Небулы
1. Открывайте алюминиевый пакетик с небулами только при необходимости.
2. Из открытого алюминиевого пакетика выньте небулы.
3. Возьмите ленту небул в одну руку, другой рукой зажмите крайнюю небулу.
4. Поверните крайнюю небулу вниз и от себя, чтобы отсоединить ее от других.
5. Положите другие небулы обратно в алюминиевый пакетик, закройте его и поместите в упаковку.
6. Держа небулу за верхушку, прокрутите другой край, чтобы открыть ее.
7. Наклоните открытый край небулы в емкость небулайзера и медленно сожмите ее. Убедитесь, что все содержимое попало в емкость небулайзера.
8. Подготовьте к использованию небулайзер согласно инструкции по применению.
Для каждого применения препарата используйте новую небулу, которую следует открывать непосредственно перед использованием. Если после ингаляции осталось некое количество жидкости, не следует ее сохранять для повторного применения, рекомендована ее утилизация.
Дети. Вентолин Небулы назначают детям в возрасте от 4 лет.
гиперчувствительность в анамнезе к какому-либо компоненту препарата.
Не применять с целью приостановки неосложненных преждевременных родов или угрозы аборта лекарственные формы сальбутамола, которые не предназначены для в/в введения.
побочные эффекты, приведенные ниже, классифицированы по органам и системам, а также по частоте возникновения. Частота возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи. В целом, очень частые и частые побочные эффекты определяются по данным клинических исследований, тогда как редкие, очень редкие и с неизвестной частотой — по данным спонтанных сообщений.
Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, крапивницу, бронхоспазм, гипотензию и коллапс.
Со стороны обмена веществ и метаболизма: редко — гипокалиемия. Потенциально тяжелая гипокалиемия может быть результатом лечения β2-агонистами. Частота неизвестна — лактоацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны нервной системы: часто — тремор, головная боль; очень редко — гиперактивность.
Со стороны сердца: часто — тахикардия; нечасто — усиленное сердцебиение; очень редко — нарушение сердечного ритма, включая фибрилляцию предсердий, суправентрикулярную тахикардию и экстрасистолию; частота неизвестна — ишемия миокарда (см.
Сосудистые нарушения: редко — периферическая вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной полости и средостения: очень редко — парадоксальный бронхоспазм.
Со стороны пищеварительного тракта:
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — судороги мышц.
Вентолин Небулы следует применять путем ингаляции через рот и не следует вводить путем инъекции или глотать.
Лечение БА необходимо проводить согласно поэтапной программе, состояние пациента следует оценивать клинически и с помощью функциональных легочных тестов.
Повышение частоты использования краткодействующих ингаляционных β2-агонистов свидетельствует об ухудшении контроля над БА. В таком случае терапию больного необходимо пересмотреть.
Внезапное и прогрессирующее ухудшение течения БА является жизненно опасным состоянием, которое требует начала или увеличения использования ГКС. Пациентам, относящимся к группе риска, рекомендуется ежедневно проводить контроль максимальной скорости выдоха.
Больных, которые лечатся препаратом Вентолин Небулы дома, необходимо предупредить о следующем: если прием обычно эффективной дозы препарата не приносит облегчения или уменьшается продолжительность этого облегчения, следует обратиться к врачу, а не повышать дозу препарата или частоту его применения самостоятельно.
Вентолин Небулы с осторожностью применяют для лечения больных, которые получают высокие дозы других симпатомиметиков.
Применение симпатомиметиков, включая сальбутамол, оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему. По данным постлицензионного применения и опубликованным литературным данным, существуют свидетельства редких случаев возникновения ишемии миокарда, ассоциированной с применением сальбутамола.
Пациентам с тяжелыми болезнями сердца (например ИБС, аритмия или тяжелая сердечная недостаточность) и которые лечатся сальбутамолом, в случае возникновения боли в груди или других симптомов, которые свидетельствуют об обострении заболевания сердца, необходимо обратиться за медицинской помощью. Внимание следует обратить на оценку таких симптомов, как удушье и боль в груди, которые могут быть следствием как болезни сердца, так и заболеваний дыхательной системы.
С осторожностью сальбутамол назначают больным тиреотоксикозом.
При лечении больных комбинацией сальбутамола в небулах и ипратропия бромида иногда отмечали случаи развития острой закрытоугольной глаукомы. Поэтому комбинация сальбутамола в небулах с антихолинергическими препаратами, которые вводятся также путем небулизации, следует применять с осторожностью. Больные должны получить надлежащие инструкции относительно правильного применения препарата и быть предупреждены о том, что следует избегать попадания распыляемого аэрозоля в глаза.
Результатом лечения агонистами β-адренорецепторов может быть тяжелая гипокалиемия; главным образом это наблюдается при применении парентеральных форм или небулайзера. Особое внимание уделяют больным с тяжелым обострением БА, потому что гипокалиемия может потенцироваться сопутствующим применением дериватов ксантинов, стероидов, диуретиков и гипоксией. В этой ситуации рекомендуется проверять уровень калия в плазме крови.
Как и при применении других ингаляционных средств, может случиться парадоксальный бронхоспазм с усилением свистящих хрипов. В этом случае необходимо немедленно назначить альтернативные формы препарата или другие быстродействующие ингаляционные бронходилататоры. Вентолин Небулы следует немедленно отменить и при необходимости назначить другие быстродействующие бронходилататоры на постоянной основе.
Как и другие агонисты β2-адренорецепторов, Вентолин Небулы может приводить к обратимым метаболическим изменениям, например, к повышению уровня глюкозы в крови.
Компенсация таких изменений у больных сахарным диабетом не всегда возможна, поэтому есть отдельные сообщения о развитии кетоацидоза у таких пациентов. Одновременное применение ГКС может обострить это состояние.
Очень редко у пациентов с БА в стадии обострения, которые лечились высокими дозами сальбутамола в/в или через небулайзер, сообщалось о случаях развития лактоацидоза (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Повышение уровня лактата в плазме крови может быть причиной развития одышки и компенсаторной гипервентиляции легких, что может по ошибке быть расценено как недостаточная эффективность противоастматического лечения и, в свою очередь, привести к неуместной интенсификации лечения агонистами β2-адренорецепторов короткого действия. Поэтому рекомендуется контролировать уровень лактата в сыворотке крови таких больных и, соответственно, наличие у них метаболического ацидоза.
Период беременности и кормления грудью. Сальбутамол в период беременности назначают только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
По данным пострегистрационного исследования, были единичные сообщения о различных врожденных аномалиях, включая расщелину неба и дефекты конечностей у детей, матери которых в период беременности применяли сальбутамол. Некоторые из этих женщин применяли также и другие лекарственные средства в период беременности. Однозначной причинной взаимосвязи возникновения таких аномалий с приемом сальбутамола не установлено.
Поскольку сальбутамол может проникать в грудное молоко, назначать его в период кормления грудью не рекомендуется, за исключением ситуации, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка. Имеет ли наличие сальбутамола в грудном молоке вредное воздействие на ребенка, неизвестно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Данных о влиянии нет, в случае появления побочных действий со стороны нервной системы (тремор) управление транспортными средствами или работу с механизмами следует ограничить.
сальбутамол не назначают одновременно с такими неселективными блокаторами β-адренорецепторов, как пропранолол.
Сальбутамол не противопоказан пациентам, которые лечатся ингибиторами МАО.
наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки сальбутамола являются транзиторные изменения, фармакологически индуцированные β2-агонистами, например тахикардия, тремор, гиперактивность и метаболические нарушения, включая гипокалиемию и лактоацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В результате передозировки сальбутамола может возникнуть гипокалиемия, поэтому необходимо проверять уровень калия в сыворотке крови. При применении высоких терапевтических доз или передозировке краткодействующих β2-агонистов сообщалось о случаях лактоацидоза, поэтому следует проверять уровень лактата в сыворотке крови. Соответственно, следует контролировать метаболический ацидоз, особенно при наличии устойчивого тахипноэ или его усиления, несмотря на улучшение симптомов бронхоспазма (уменьшения свистящих хрипов).
при температуре ниже 30 °C. Открытый пакетик из алюминиевой фольги хранить в защищенном от света месте при температуре ниже 30 °C ≤3 мес.
Сообщить о нежелательном явлении Вы можете в ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по тел.: (044) 585-51-85 или e-mail: [email protected] Пожаловаться на качество препарата Вы можете по тел.: (044) 585-51-85, +38 (050) 381-43-49 или е-mail: [email protected]
За дополнительной информацией обращайтесь в ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина»: 02152, г. Киев, просп. Павла Тычины, 1В.
Тел. :(044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92.
Торговые марки принадлежат или используются по лицензии группой компаний GSK.
© 2018 группа компаний GSK или их лицензиар.
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников.
UA/RESP/0053/18.11.20
Время смерти определят по свиньям
Австрийские судмедэксперты придумали, как точнее всего определять время смерти человека. В скором времени это будет возможно делать, анализируя мышечные волокна человека.
Австрийские биологи и судмедэксперты совершили прорыв, который в скором времени может привести к революции в методах судебно-медицинской экспертизы. Речь идет о методике, которая используется для получения ответа на один из главных вопросов, на которые призваны ответить эти специалисты при проведении экспертизы смерти человека, — точное время наступления смерти.
Определение этого момента, а по-научному, вычисление посмертного интервала, как можно раньше и точнее дает возможность определить обстоятельства смерти и выявить их криминальный или некриминальный характер.
На сегодняшний день существует несколько общепринятых методов определения момента смерти, основанных на физических, химических и биологических изменениях в теле человека. Самый точный метод основан на измерении температуры тела, хотя он хорошо работает только в течение первых 36 часов после наступления смерти и зависит от внешних условий. Помимо этого есть ряд других методов, например суправитальная зрачковая реакция.
Также на основе изучения процессов разложения эксперты довольно точно определяют время смерти спустя долгое время — после 120 часов после ее наступления.
Пробел в методах остается на промежуточном этапе — от 36 до 120 часов после смерти.
«Есть недостаток надежных методов определения времени смерти после того момента, как тело остывает до температуры окружающей среды. В зависимости от температуры воздуха этот процесс занимает от одного до двух дней», — пояснил пояснил доктор Питер Штайнбахер.
В попытках устранить этот пробел ученые из Университета Зальцбурга обратили внимание на ткани скелетных мышц как самые распространенные и менее подверженные разрушению после смерти ткани человека по сравнению с клетками почек, поджелудочной железы, печени и сердца.
Для этого биологи детально проанализировали посмертное разрушение определенных протеинов, входящих в состав мышц свиней, на промежутке от нуля до 240 часов после смерти. Свиньи были выбраны из-за сходства строения их мышц с человеческими.
Анализу подлежали белки титин, небулин, альфа-актинин, тропомиозин и другие протеины, входящие в состав мышечных волокон. Исследование показало, что некоторые из протеинов мышц, в том числе тропомиозин и актинин, не подвергаются распаду даже после десяти суток после наступления смерти. «С большой вероятностью можно сказать, что все белки мышц претерпевают обнаруживаемые изменения в определенный момент времени, и это должно расширить существующие методы определения смерти», — пояснил Штайнбахер.
Исследуя продукты распада белков, ученые установили, что другие белки, например десмин, распадаются гораздо раньше, приблизительно спустя 35 часов после смерти.
Установив, через какое время после прекращения жизненных функций остаются целыми различные белки, ученые нашли метод, устанавливающий время наступления смерти.
«Результаты этого исследования показывают, что анализ распада протеинов мышц является мощным инструментом для определения посмертного интервала», — считают ученые.
Оказалось, что их выводы вполне совпадают с результатами изучения распада некоторых белков в организмах других животных — коров, кроликов и кур.
Воодушевленные успехом ученые уже начали эксперименты на 60 образцах человеческих тканей, и результаты оказались многообещающими.
«Нам удалось зафиксировать схожие изменения и точь-в-точь те же продукты распада в тканях человеческих мышц, какие мы нашли при нашем изучении свиней», — пояснил Штайнбахер. Теперь биологи намерены уточнить методику, приняв во внимание такие факторы распада клеток, как пол, индекс массы тела человека, влажность и другие обстоятельства. По словам авторов исследования, они надеются, что уже в течение трех лет их методика войдет в практику судмедэкспертов.
Небулин, главный игрок в области здоровья и болезней мышц
1.
Ван К. (1982) Миофиламентные и миофибриллярные соединения: роль тайтина, небулина и промежуточных соединений. In Muscle Development: Molecular and Cellular Control (Pearson ML, Epstein HF eds), стр.
439–452, Cold Spring Harbour Laboratories, Cold Spring Harbour, NY, USA [Google Scholar]
2. Wang K., Williamson C.L. (1980) Идентификация белка линии N2 поперечнополосатых мышц. проц. Натл. акад. науч. U. S. A. 77, 3254–3258 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
3. Лабейт С., Колмерер Б. (1995) Полная первичная структура человеческого небулина и ее корреляция со структурой мышц. Дж. Мол. биол. 248, 308–315 [PubMed] [Google Scholar]
4. Стедман Х., Браунинг К., Оливер Н., Оронзи-Скотт М., Фишбек К., Саркар С., Сильвестр Дж., Шмикель Р., Ван К. (1988) кДНК небулина обнаруживают транскрипт длиной 25 килобаз в скелете мышцы и локализоваться на хромосоме 2 человека. Genomics 2, 1–7 [PubMed] [Google Scholar]
5. Джин Дж. П., Ван К. (1991) Клонирование, экспрессия и взаимодействие с белками фрагментов человеческого небулина, состоящих из различного количества модулей последовательностей. Дж. Биол. хим. 266, 21215–21223 [PubMed] [Google Scholar]
6.
Доннер К., Сандбака М., Лехтокари В.Л., Валлгрен-Петтерссон С., Пелин К. (2004)Полная геномная структура гена небулина человека и идентификация альтернативно сплайсированных транскриптов. Евро. Дж. Хам. Жене. 12, 744–751 [PubMed] [Google Scholar]
7. Kazmierski S.T., Antin P.B., Witt CC, Huebner N., McElhinny A.S., Labeit S., Gregorio CC (2003)Полная последовательность гена мышиного небулина и идентификация сердечного небулина. Дж. Мол. биол. 328, 835–846 [PubMed] [Google Scholar]
8. Buck D., Hudson B.D., Ottenheijm C.A., Labeit S., Granzier H. Дифференциальный сплайсинг большого саркомерного белка небулина во время развития скелетных мышц. Дж. Структура. биол. 170, 325–333 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
9. Ядавалли В.К., Форбс Дж.Г., Ван К. (2009)Наномеханика полноразмерного небулина: датчик упругой деформации в саркомере скелетных мышц. Langmuir 25, 7496–7505 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
10.
Читосе Р., Ватанабэ А.
, Асано М., Ханашима А., Сасано К., Бао Ю., Маруяма К., Кимура С. (2010)Выделение небулина из скелетных мышц кролика и его взаимодействие с актином. Дж. Биомед. Биотехнолог. 2010, 108495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
11. Witt C.C., Burkart C., Labeit D., McNabb M., Wu Y., Granzier H., Labeit S. (2006)Небулин регулирует длину тонких филаментов, сократимость и структуру Z-диска in vivo. EMBO J. 25, 3843–3855 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
12. Bang M.L., Li X., Littlefield R., Bremner S., Thor A., Knowlton K.U., Lieber R.L., Chen J. (2006) Мыши с дефицитом небулина демонстрируют более короткую длину тонких филаментов и сниженную сократительную функцию в скелетных мышцах. Дж. Клеточная биология. 173, 905–916 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
13.
Тонино П., Паппас С. Т., Хадсон Б. Д., Лабейт С., Грегорио С. С., Гранзье Х. Снижение связности миофибрилл и увеличение ширины Z-диска в скелетных мышцах с дефицитом небулина.
Дж. Клеточные науки. 123, 384–391 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
14. Шах С.Б., Дэвис Дж., Вейследер Н., Коставасили И., Маккаллох А.Д., Ралстон Э., Капетанаки Ю., Либер Р.Л. (2004)Структурные и функциональные роли десмина в скелетных мышцах мышей при пассивной деформации. Биофиз. Дж. 86, 2993–3008 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
15. Банг М.Л., Грегорио К., Лабейт С. (2002)Молекулярный анализ взаимодействия десмина с С-концевой областью небулина. Дж. Структура. биол. 137, 119–127 [PubMed] [Google Scholar]
16. Conover GM, Henderson SN, Gregorio CC (2009) Мутация десмина, связанная с миопатией, нарушает архитектуру актиновых филаментов поперечнополосатых мышц. Мол. биол. Cell 20, 834–845 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
17. Ottenheijm C.A., Granzier H. (2010) Новое понимание структурной роли небулина в скелетных мышцах. Дж. Биомед. Биотехнолог. 2010, 968139. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
18.
Moncman C.L., Wang K. (1995) Nebulette: небулиноподобный белок массой 107 кДа в сердечной мышце. Селл Мотил. Cytoskeleton 32, 205–225 [PubMed] [Google Scholar]
19. Миллевой С., Тромбитас К., Колмерер Б., Костин С., Шапер Дж., Пелин К., Гранзье Х., Лабейт С. (1998) Характеристика небулетты и небулина и новые концепции их роли для Z-дисков позвоночных . Дж. Мол. биол. 282, 111–123 [PubMed] [Google Scholar]
20. Банг М.Л., Каремани М., Брунелло Э., Литтлфилд Р., Либер Р.Л., Чен Дж., Ломбарди В., Линари М. (2009) Небулин играет непосредственную роль в продвижении сильных актин-миозиновых взаимодействий. FASEB J. 23, 4117–4125 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
21. Чандра М., Мамиди Р., Форд С., Идальго С., Витт С., Оттенхейм С., Лабейт С., Гранзье Х. (2009) Небулин изменяет кинетику перекрестного мостика и увеличивает активацию тонких филаментов: новый механизм для увеличения натяжения и снижения стоимости натяжения. Дж. Биол. хим. 284, 30889–30896 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
22.
Гохин Д.С., Банг М.Л., Чжан Дж., Чен Дж., Либер Р.Л. (2009)Уменьшение длины тонких филаментов в скелетных мышцах с нокаутом небулина изменяет изометрические сократительные свойства. Являюсь. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 296, C1123–C1132 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
23. Гордон А. М., Хомшер Э., Ренье М. (2000) Регуляция сокращения поперечнополосатых мышц. Физиол. Rev. 80, 853–924 [PubMed] [Google Scholar]
24. Бреннер Б. (1988) Влияние Ca2+ на кинетику оборота поперечных мостиков в ободранных одиночных поясничных волокнах кролика: последствия для регуляции мышечного сокращения. проц. Натл. акад. науч. U. S. A. 85, 3265–3269 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
25. Рут Д. Д., Ван К. (1994) Чувствительное к кальмодулину взаимодействие фрагментов человеческого небулина с актином и миозином. Биохимия 33, 12581–12591 [PubMed] [Google Scholar]
26.
Кастильо А., Новак Р., Литтлфилд К.П., Фаулер В.М., Литтлфилд Р.С. (2009 г.) Небулиновая линейка не определяет длину тонких нитей.
Биофиз. J. 96, 1856–1865 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
27. Ottenheijm C.A., Witt C.C., Stienen GJ, Labeit S., Beggs A.H., Granzier H. (2009)Нарушение регуляции длины тонких филаментов способствует мышечной слабости у пациентов с немалиновой миопатией с дефицитом небулина. Гум. Мол. Жене. 18, 2359–2369 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
28. Ottenheijm C.A., Hooijman P., DeChene E.T., Stienen GJ, Beggs AH, Granzier H. Измененная функция миофиламентов подавляет генерацию силы у пациентов с немалиновой миопатией на основе небулина (NEM2). Дж. Структура. биол. 170, 334–343 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
29. Огут О., Хоссейн М.М., Джин Дж. П. (2003)Взаимодействия между небулиноподобными мотивами и регуляторными белками тонких филаментов. Дж. Биол. хим. 278, 3089–3097 [PubMed] [Google Scholar]
30.
Ханашима А., Кубокава К., Кимура С. (2009)Структура гена небулина амфиоксуса и эволюция генов семейства небулинов.
Gene 443, 76–82 [PubMed] [Google Scholar]
31. Ханашима А., Кубокава К., Кимура С. (2009) Характеристика небулина амфиоксуса и его сходство с небулином человека. Дж. Эксп. биол. 212, 668–672 [PubMed] [Google Scholar]
32. Ottenheijm C.A., Fong C., Vangheluwe P., Wuytack F., Babu GJ, Periasamy M., Witt C.C., Labeit S., Granzier H. (2008) Поглощение кальция саркоплазматическим ретикулумом и скорость релаксации снижены в скелете без небулина мышца. FASEB J. 22, 2912–2919 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
33. Крюгер М., Райт Дж., Ван К. (1991)Небулин как регулятор длины тонких филаментов скелетных мышц позвоночных: корреляция длины тонких филаментов, размера небулина и профиля эпитопа. Дж. Клеточная биология. 115, 97–107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
34.
Лабейт С., Гибсон Т., Лейки А., Леонард К., Зевиани М., Найт П., Уордейл Дж., Триник Дж. (1991) Доказательства того, что небулин является белком-управляющим в тонких мышечных филаментах.
ФЭБС лат. 282, 313–316 [PubMed] [Google Scholar]
35. McElhinny A.S., Kolmerer B., Fowler V.M., Labeit S., Gregorio C.C. (2001) N-концевой конец небулина взаимодействует с тропомодулином на заостренных концах тонких филаментов. Дж. Биол. хим. 276, 583–592 [PubMed] [Google Scholar]
36. Gregorio C.C., Weber A., Bondad M., Pennise C.R., Fowler V.M. (1995) Требование к тропомодулиновому покрытию заостренных концов для поддержания длины актиновых филаментов в эмбриональных куриных сердечных миоцитах. Nature 377, 83–86 [PubMed] [Google Scholar]
37. Ono Y., Schwach C., Antin P.B., Gregorio C.C. (2005)Нарушение в гене тропомодулина1 (Tmod1) ставит под угрозу развитие кардиомиоцитов в мышиных эмбриональных стволовых клетках путем остановки созревания миофибрилл. Дев. биол. 282, 336–348 [PubMed] [Google Scholar]
38.
Литтлфилд Р.С., Фаулер В.М. (2008) Регуляция длины тонких филаментов в саркомерах поперечнополосатых мышц: динамика заостренных концов выходит за рамки линейки небулина.
Семин. Сотовый Дев. биол. 19, 511–519 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
39. McElhinny A.S., Schwach C., Valichnac M., Mount-Patrick S., Gregorio CC (2005)Небулин регулирует сборку и длину тонких нитей в поперечнополосатых мышцах. Дж. Клеточная биология. 170, 947–957 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
40. Паппас С. Т., Криг П. А., Грегорио С. С. Небулин регулирует длину актиновых филаментов с помощью механизма стабилизации. Дж. Клеточная биология. 189, 859–870 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
41. Шеро Д., Бочковска М., Скварек-Марушевска А., Фудзивара И., Хейс Д. Б., Ребовски Г., Лаппалайнен П., Поллард Т. Д., Домингес Р. (2008) Лейомодин является зародышем актиновых филаментов в мышечных клетках. Science 320, 239–243 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
42.
Бургойн Т., Мухамад Ф., Лютер П.К. (2008)Визуализация тонких нитей сердечной мышцы и измерение их длины с помощью электронной томографии.
Кардиовас. Рез. 77, 707–712 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
43. Pappas CT, Bhattacharya N., Cooper JA, Gregorio CC (2008) Nebulin взаимодействует с CapZ и регулирует архитектуру тонких филаментов в Z-диске. Мол. биол. Cell 19, 1837–1847 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
44. Zieseniss A., Terasaki A.G., Gregorio CC (2008)Экспрессия Lasp-2, локализация и взаимодействия с лигандами: новый каркасный белок Z-диска. Селл Мотил. Cytoskeleton 65, 59–72 [PubMed] [Google Scholar]
45. Накагава Х., Судзуки Х., Мачида С., Судзуки Дж., Охаси К., Джин М., Миямото С., Терасаки А.Г. (2009 г.) Вклад домена LIM и повторов небулина во взаимодействие Lasp-2 с актиновыми филаментами и фокальными адгезиями. PLoS One 4, e7530. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
46. Очала Дж. (2008)Мутации белков тонких филаментов, связанные со скелетными миопатиями: дефектная регуляция мышечного сокращения. Дж. Мол. Мед. 86, 1197–1204 [PubMed] [Google Scholar]
47.
Kee AJ, Hardeman EC (2008)Тропомиозины при заболеваниях скелетных мышц. Доп. Эксп. Мед. биол. 644, 143–157 [PubMed] [Google Scholar]
48. Agrawal P.B., Greenleaf R.S., Tomczak K.K., Lehtokari VL, Wallgren-Pettersson C., Wallefeld W., Laing N.G., Darras B.T., Maciver S.K., Dormitzer P.R., Beggs AH (2007)Немалиновая миопатия с миникорами, вызванная мутацией гена CFL2 кодирует актин-связывающий белок скелетных мышц, кофилин-2. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 80, 162–167 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
49. Пелин К., Хилпела П., Доннер К., Сьюри С., Аккари П. А., Уилтон С. Д., Ваттанасиричайгун Д., Банг М. Л., Сентнер Т., Ханефельд Ф., Одент С., Фардо М., Уртизбереа Дж. А., Мунтони Ф. ., Дубовиц В., Беггс А. Х., Лэнг Н. Г., Лабейт С., де ла Шапель А., Валлгрен-Петтерссон К. (1999) Мутации в гене небулина, связанные с аутосомно-рецессивной немалиновой миопатией. проц. Натл. акад. науч. U. S. A. 96, 2305–2310 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
50.
Wallgren-Pettersson C., Pelin K., Nowak KJ, Muntoni F., Romero NB, Goebel HH, North KN, Beggs AH, Laing NG (2004) Корреляции генотип-фенотип при немалиновой миопатии, вызванные мутациями в генах небулина и альфа-актин скелетных мышц. нервно-мышечная. Беспорядок. 14, 461–470 [PubMed] [Google Scholar]
51. Wallgren-Pettersson C., Laing NG (2006) 138-й семинар ENMC: немалиновая миопатия, 20–22 мая 2005 г., Наарден, Нидерланды Нейромускул. Беспорядок. 16, 54–60 [PubMed] [Google Scholar]
52. Пелин К., Валлгрен-Петтерссон К. (2008) Небулин – гигантский хамелеон. Доп. Эксп. Мед. биол. 642, 28–39 [PubMed] [Google Scholar]
53.
Валлгрен-Петтерссон К., Пелин К., Хилпела П., Доннер К., Порфирио Б., Грациано К., Свобода К.Дж., Фардо М., Уртизбереа Дж.А., Мунтони Ф., Сьюри К., Дубовиц В., Яннакконе С. ., Минетти К., Педемонте М., Сери М., Кузано Р., Ламменс М., Кастанья-Слоан А., Беггс А. Х., Лэнг Н. Г., де ла Шапель А. (1999) Клинико-генетическая гетерогенность аутосомно-рецессивной немалиновой миопатии.
нервно-мышечная. Беспорядок. 9, 564–572 [PubMed] [Google Scholar]
54. Джонстон Дж.Дж., Келли Р.И., Кроуфорд Т.О., Мортон Д.Х., Агарвала Р., Кох Т., Шаффер А.А., Франкомано К.А., Бизекер Л.Г. (2000)Новая немалиновая миопатия у амишей, вызванная мутацией тропонина Т1. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 67, 814–821 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
55. Лехтокари В.Л., Гринлиф Р.С., ДеШен Э.Т., Келлинсалми М., Пелин К., Лэнг Н.Г., Беггс А.Х., Валлгрен-Петтерссон К. (2009) Делеция экзона 55 в гене небулина — единственная мутация-основатель, встречающаяся во всем мире. нервно-мышечная. Беспорядок. 19, 179–181 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
56. Лехтокари В. Л., Пелин К., Сандбака М., Ранта С., Доннер К., Мунтони Ф., Сьюри К., Анджелини К., Бушби К., Ван ден Берг П., Яннакконе С., Лэнг Н. Г., Валлгрен- Pettersson C. (2006) Идентификация 45 новых мутаций в гене небулина, связанных с аутосомно-рецессивной немалиновой миопатией. Гум. Мутат. 27, 946–956 [PubMed] [Google Scholar]
57.
Андерсон С.Л., Экстайн Дж., Доннелли М.С., Киф Э.М., Тото Н.Р., ЛеВоси Л.А., Рубин Б.Ю. (2004)Немалиновая миопатия у еврейского населения ашкенази вызвана делецией в гене небулина. Гум. Жене. 115, 185–190 [PubMed] [Google Scholar]
58. Ромеро Н.Б., Лехтокари В.Л., Кихано-Рой С., Моннье Н., Клэйс К.Г., Карлье Р.Ю., Пеллегрини Н., Орликовски Д., Баруа А., Лэнг Н.Г., Лунарди Дж., Фардо М., Пелин К., Валлгрен -Петтерссон К. (2009 г.) Стержневидная миопатия, вызванная мутациями в гене небулина. Neurology 73, 1159–1161 [PubMed] [Google Scholar]
59. Solaro RJ (2010)Механизмы контроля саркомера и динамика сердечного цикла. Дж. Биомед. Биотехнолог. 2010, 105648. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
60.
Уэлч Э. М., Бартон Э. Р., Чжо Дж., Томидзава Ю., Фризен В. Дж., Трифиллис П., Паушкин С., Патель М., Тротта Ч. Р., Хван С., Уайлд Р. Г., Карп Г., Такасуги Дж., Чен Г. , Джонс С., Рен Х., Мун Ю.К., Корсон Д., Турпофф А.А., Кэмпбелл Дж.А., Конн М.М., Хан А., Алмстед Н.
Г., Хедрик Дж., Моллин А., Ришер Н., Уитолл М., Йе С. ., Бранстром А. А., Колачино Дж. М., Бабиак Дж., Джу В. Д., Хирават С., Норткатт В. Дж., Миллер Л. Л., Спатрик П., Хе Ф., Кавана М., Фэн Х., Якобсон А., Пельц С. В., Суини Х. Л. (2007) PTC124 нацелен на генетические нарушения, вызванные бессмысленными мутациями. Природа 447, 87–91 [PubMed] [Google Scholar]
61. Вуд М.Дж., Гейт М.Дж., Инь Х. Нацеленная на РНК коррекционная терапия сплайсинга при нервно-мышечных заболеваниях. Brain 133, 957–972 [PubMed] [Google Scholar]
62. Банг М.Л., Сентнер Т., Форнофф Ф., Гич А.Дж., Готтхардт М., Макнабб М., Витт К.С., Лабейт Д., Грегорио К.С., Гранзье Х., Лабейт С. (2001) Полная последовательность гена тайтина, экспрессия необычной изоформы титина примерно 700 кДа и ее взаимодействие с обскурином идентифицируют новую систему связывания Z-линии с I-диапазоном. Цирк. Рез. 89, 1065–1072 [PubMed] [Google Scholar]
63.
Лабейт С., Ламерс С., Буркарт С., Фонг С., Макнабб М., Витт С.
, Витт С., Лабейт Д., Гранзье Х. (2006) Экспрессия различных классов изоформ тайтина в поперечнополосатых и гладких мышцах путем альтернативного сплайсинга и их консервативного взаимодействия с филаминами. Дж. Мол. биол. 362, 664–681 [PubMed] [Google Scholar]
Новое понимание структурных ролей небулина в скелетных мышцах
На этой странице
РезюмеБлагодарностиСсылкиАвторское правоСтатьи по теме
Одной важной особенностью мышечной структуры и функции, которая остается относительно неясной, является механизм, который регулирует длину тонких филаментов. Длина филамента является важным аспектом мышечной функции, поскольку производство силы пропорционально степени перекрытия между толстыми и тонкими филаментами. Недавние достижения, отчасти связанные с созданием моделей небулина KO, показывают, что небулин играет важную роль в регуляции длины тонких филаментов. Другой структурной особенностью скелетных мышц, которая не совсем понятна, является механизм, участвующий в поддержании регулярного латерального выравнивания соседних саркомеров, то есть миофибриллярная связность.
Недавние исследования показывают, что небулин является частью белкового комплекса, который механически связывает соседние миофибриллы. Т.о., новые структурные роли небулина в скелетных мышцах включают регуляцию длины тонких филаментов и поддержание связности миофибрилл. Когда эти функции небулина отсутствуют, возникает мышечная слабость, как в случае с немалиновой миопатией с мутациями небулина. Здесь мы рассмотрим эти новые данные о роли небулина в структуре скелетных мышц.
1. Небулин определяет длину тонких нитей
Скелетные мышцы организованы в регулярные ряды тонких и толстых нитей четко определенной длины. Длина филамента является важным аспектом функции мышц, потому что мышца генерирует силу пропорционально перекрытию тонких и толстых филаментов. В то время как длина толстых филаментов считается постоянной и составляет 1,6 м, длина тонких филаментов регулируется на уровне ~ 1,0–1,3 м в зависимости от вида и типа мышц [1], чтобы они перекрывались с толстыми филаментами и соответствовали физиологическим потребностям мышц [1, 2].
]. Изменения длины тонких филаментов влияют на перекрытие тонких и толстых филаментов и влияют на способность мышцы генерировать силу при заданной длине саркомера: таким образом, длина тонких филаментов является ключевым аспектом мышечной функции. Поскольку длина не является внутренним свойством актиновых филаментов (мономеры актина собираются in vitro с образованием полимеров с высокой вариабельностью длины [3]), длина тонких филаментов, вероятно, определяется in vivo актин-связывающим белком; для этого небулин долгое время считался главным кандидатом [4–6], но до недавнего времени отсутствовали критические доказательства.
Небулин представляет собой гигантский белок (молекулярная масса 700–800 кДа), экспрессируемый в скелетных мышцах и составляющий 2% массы миофибриллярного белка. Иммуно-электронная микроскопия показала, что одиночная молекула небулина охватывает тонкую нить, при этом ее С-конец закреплен на Z-диске, а ее N-концевая область направлена к остроконечному концу тонкой нити (схематическое изображение см.
на рис. 1(а)) [4]. Первые доказательства предполагаемой роли небулина в определении длины тонких филаментов были получены в результате анализа последовательности кДНК небулина. Это показало, что основная часть молекулы состоит из модулей с центрально расположенными модулями М9.до M162, каждый из которых, как считается, представляет отдельные актин-связывающие мотивы и организован в семимодульные суперповторы, которые соответствуют повтору актинового филамента (рис. 1(b)). Считается, что такое точное расположение позволяет каждому модулю небулина взаимодействовать с одним мономером актинового филамента [5, 6], а каждый суперповтор небулина связываться с одним комплексом тропомиозин (Tm)/тропонин (Tn) [7–6]. 9]. Крайние N-концевые модули небулина M1-M3 (рис. 1(b)) содержат сайт высокоаффинного связывания с тропомодулином, покрывающим заостренный конец тонкого филамента [10]. Тропомодулин, помимо связывания N-конца небулина, с высокой аффинностью связывает актин и тропомиозин и препятствует удлинению или укорочению актиновых филаментов на заостренном конце [11]. Кроме того, более ранние исследования показали, что электрофоретическая подвижность небулина из разных типов мышц коррелирует с длиной тонкого филамента [5, 12].
Хотя данные, обсуждавшиеся выше, согласуются с гипотезой о том, что небулин участвует в определении длины тонких филаментов, прямые доказательства отсутствовали. Более убедительные доказательства роли небулина в определении длины тонких филаментов потребовали исследований мышц, в которых отсутствует небулин. Такие исследования были впервые выполнены McElhinny и сотрудниками [13]. Было обнаружено, что при нокдауне транскриптов небулина в культивируемых кардиомиоцитах с помощью RNAi тонкие филаменты удлинялись до неограниченной длины, что подтверждает роль небулина в регуляции длины тонких филаментов. Эти эксперименты были проведены на сердечных миоцитах, где экспрессия небулина ниже, чем уровни, обнаруженные в скелетных мышцах [14]. Таким образом, для проверки роли небулина в скелетных мышцах in vivo были созданы модели мышей с нокаутом небулина [14, 15]. Первая работа на этих моделях показала, что в скелетных мышцах с дефицитом небулина тонкие филаменты в среднем короче, что подтверждает роль небулина в регуляции длины тонких филаментов in vivo [14, 15]. Витт и др. [14] провели иммуноэлектронно-микроскопическое исследование и сообщили, что длина тонких филаментов в большеберцовой черепной мышце дикого типа составляет постоянную величину 1,2 м, а в мышцах с дефицитом небулина составляет в среднем ~ 0,8 м и колеблется от ~ 0,4 до 1,2 м (для схемы, см. рис. 2(а)). То, что такое сокращение длины тонкой нити значительно влияет на производство силы, было показано Ottenheijm et al. [16] путем измерения силы как функции длины саркомера как для мышц дикого типа, так и для мышц с дефицитом небулина. В этих экспериментах покрытые оболочкой мышечные волокна были активированы сверхмаксимальными уровнями экзогенного кальция при различной длине саркомера, и была измерена силовая реакция (обратите внимание, что в препаратах с покрытыми оболочкой волокнами факторы вне миофиламентов, например, обработка кальция саркоплазматическим ретикулумом, не способствуют производству силы). Как показано на рис. 2(b), соотношение силы и длины саркомера в мышцах дикого типа характеризуется плато силы, отражающим оптимальное перекрытие толстых и тонких филаментов, за которым следует нисходящая ветвь при большей длине саркомера, отражающая уменьшенное перекрытие филаментов. То, что нисходящая конечность в мышце дикого типа начинается с длины саркомера ~2,6 м и заканчивается на ~4,0 м, предполагает длину тонкого филамента ~1,2 м, что согласуется с ранее упомянутыми данными электронной микроскопии. В мышцах с дефицитом небулина укороченные тонкие филаменты уменьшают перекрытие тонких и толстых филаментов при заданной длине саркомера, нарушая выработку силы и приводя к сдвигу влево соотношения сила-длина саркомера (см. рис. 2(b)). Кроме того, когда тонкие филаменты неоднородны по длине, оптимального перекрытия толстых и тонких филаментов не существует, и в соответствии с этим отношение сила-длина саркомера в мышцах с дефицитом небулина не имеет характерного плато. В подтверждение этих выводов о демембранированных мышцах исследования интактная мышца с дефицитом небулина из другой модели с нокаутом небулина [17], в которой мышцы активировались на разной длине с помощью стимуляции электрическим полем, также выявила сдвиг влево соотношения силы и длины мышцы с дефицитом небулина. Таким образом, соотношение сила-длина мышц с дефицитом небулина изменяется таким образом, что это согласуется с наличием более коротких длин тонких филаментов.
Работа Bang et al. [15] на своей модели небулина KO, используя конфокальную микроскопию на 1-дневных мышах, показали, что в отсутствие небулина длина тонких филаментов уменьшается с ~ 1,15–1,3 м (в зависимости от типа мышц) в мышцах дикого типа до постоянного ~1,0 м во всех типах мышц. Эти результаты привели к предположению [1], что небулин-независимый механизм определяет одинаковые длины тонких филаментов ~ 1,0 м во всех типах мышц, тогда как небулин отвечает за определение более длинных длин тонких филаментов специфичным для мышц образом. Противоположный вывод был сделан Castillo et al. [18], которые использовали иммунофлуоресцентную микроскопию на мышцах кролика и пришли к выводу, что небулин определяет минимальную длину тонкой нити (~ 1,0 м) с независимым от небулина механизмом, регулирующим конечную длину в соответствии с требованиями конкретной мышцы. Неясно, что вызывает это очевидное несоответствие между этими исследованиями. Обнаружение различий в длине тонких филаментов, особенно градиентов длины, с высокой точностью является сложной задачей и может быть затруднено с помощью конфокальной микроскопии, как это было сделано в двух вышеупомянутых исследованиях. Напротив, Witt et al. [14] использовали электронную микроскопию и декорировали тонкие нити золотыми шариками (прикрепленными к мономерам актина актин-связывающим пептидом фаллоидином). Это позволило определить градиенты длины тонких филаментов и показало, что тонкие филаменты различаются по длине и в среднем короче, чем в мышцах дикого типа. Таким образом, это исследование не подтверждает вывод Bang et al. [15] что существует небулин- независимый механизм , который устанавливает постоянную длину тонкой нити 1,0 м, но согласуется с выводом Castillo et al. что существует небулинзависимый механизм, задающий минимальную длину тонкого филамента. Чтобы устранить эти несоответствия, необходимы дополнительные исследования ряда типов мышц мышей, которые измеряют с помощью электронной микроскопии длину тонкого филамента и расположение N-конца небулина. Однако из приведенных выше исследований ясно, что небулин играет решающую роль в регуляции длины тонких филаментов: в его отсутствие средняя длина тонких филаментов короче, а сила значительно снижается.
Роль небулина в регуляции длины тонких филаментов впервые дает механизм, объясняющий сильную мышечную слабость у пациентов с немалиновой миопатией, изнурительной болезнью, часто вызываемой мутациями гена небулина и сниженным уровнем белка небулина [19, 20]. Действительно, мышечные волокна пациентов, страдающих немалиновой миопатией, вызванной небулином, демонстрируют замечательное фенотипическое сходство с волокнами мышей с нокаутом небулина, то есть более короткие и неравномерные длины тонких филаментов и значительно сниженную способность генерировать силу [16] (см. Рисунок 2( в)). Таким образом, потеря регуляции длины тонких филаментов, по-видимому, играет заметную роль в патогенезе мышечной слабости у пациентов с немалиновой миопатией .
2. Небулин поддерживает межмиофибриллярную связность
В продольном направлении саркомеры соединены решетками Z-дисков, которые закрепляют тонкие филаменты и передают силу вдоль миофибриллы. В поперечном направлении сцепление миофибрилл на Z-дисках позволяет передавать латеральную силу и ограничивает степень перемещения соседних миофибрилл относительно друг друга во время активного сокращения или пассивного растяжения, тем самым предотвращая повреждение систем межмиофибриллярных мембран, таких как Т- канальцы и саркоплазматический ретикулум. Важным белком, участвующим в связывании соседних Z-дисков, является белок промежуточных филаментов десмин, образующий сеть филаментов, окружающих миофибриллы на уровне Z-диска [21, 22]. Белки субъединиц десминовых филаментов представляют собой удлиненные спирали с обширными межмолекулярными ионными и гидрофобными взаимодействиями между отдельными субъединицами, что приводит к образованию филаментов с высокой прочностью на растяжение, а также пластичностью [23]. То, что десмин связывает соседние Z-диски, подтверждается работой на мышах с нокаутом десмина, у которых было показано, что смещение Z-диска происходит в растянутой мышце [24]. Работа in vitro с использованием дрожжевого двухгибридного подхода позволила предположить, что десмин связывается с С-концевой областью небулина [25], которая заякорена в Z-диске, а недавно было показано, что модули небулина М160–164 участвуют в этом процессе. в этом взаимодействии [26]. Эти результаты привели Bang et al. предположить, что это десмин-небулиновое взаимодействие связывает миофибриллярные Z-диски с системой промежуточных филаментов, тем самым формируя систему латеральных связей, которая поддерживает соседние Z-диски в регистре. Эта роль небулина в межмиофибриллярной связности недавно была проверена в исследованиях с использованием мышиной модели нокаута небулина [27]. В этих исследованиях было обнаружено, что при растяжении миофибриллы, лишенные небулина, перемещаются в гораздо большей степени, чем мышцы WT, что приводит к гораздо большему смещению Z-диска (рис. 3). Хотя десмин присутствует в мышцах, лишенных небулина, его количество снижено в межмиофибриллярных пространствах, окружающих Z-диски, что свидетельствует о том, что небулин необходим для правильной локализации десмина в Z-дисках. В соответствии с этим, как нокдаун nebulin с помощью siRNA, так и избыточная экспрессия M160-M170 не препятствуют образованию нормального паттерна исчерченности, но предотвращают локализацию десмина на зрелом Z-диске. Таким образом, небулин необходим для латерального соединения миофибрилл на Z-диске с помощью десминовых филаментов; в отсутствие небулина связность миофибрилл значительно снижена, что приводит к смещению Z-диска.
В дополнение к связыванию соседних миофибрилл данные также свидетельствуют о том, что С-конец небулина регулирует ширину Z-диска. Z-диски разных мышц могут сильно различаться по ширине: от менее 100 нм в быстрых скелетных мышцах до более 150 нм в медленных скелетных мышцах [27]. Важность регуляции ширины Z-диска иллюстрируется мышцами пациентов с немалиновой миопатией, которые демонстрируют сильно расширенные z-диски, включая характерные немалиновые стержни [28]. Ранее предполагалось, что тайтин играет роль в сборке Z-диска [29].]. Область Z-диска тайтина содержит семейство дифференциально экспрессируемых повторов, Z-повторы тайтина [29]. Эти Z-повторы представляют собой семейство мотивов связывания -actinin, которые по-разному экспрессируются в зависимости от ткани и стадии развития [29]. Как указывалось ранее, маловероятно, что дифференциальная экспрессия Z-повторов тайтина сама по себе может определять ширину Z-диска, потому что существует слишком мало изоформ, чтобы объяснить широкий диапазон различной ширины Z-диска [30]. Электронная микроскопия волокон небулина KO показала, что небулин-дефицитная мышца содержит электронно-плотные Z-дископодобные тела, похожие на немалиновые стержневые тела, которые являются отличительной чертой немалиновой миопатии у людей [14, 15, 27]. Кроме того, в миофибриллах с дефицитом небулина средняя ширина Z-диска увеличивается на 40–80 нм в зависимости от типа мышц. Эти результаты подтверждают модель, в которой тайтин и небулин вместе определяют ширину Z-диска, при этом тайтин конструирует центральную область Z-диска, включая количество и положения поперечных связей -актинина, а небулин определяет окончание Z-диска. структура диска и его переход в I-диапазон, то есть небулин функционирует как терминатор Z-диска. Механизм, с помощью которого небулин завершает Z-диск, может включать взаимодействие между небулином и белками, локализованными в Z-диске, такими как CapZ. CapZ представляет собой белок, покрывающий актин с зазубренными концами, который связывается вблизи С-конца небулина [31]. В мышечных волокнах, лишенных небулина [14, 31], CapZ не локализуется должным образом, позволяя зазубренным концам тонких филаментов продолжать расти за пределы Z-диска, что приводит к расширению Z-диска. Таким образом, помимо латерального связывания миофибрилл на Z-диске, небулин регулирует ширину Z-диска. Когда эта особенность небулина отсутствует, Z-диски расширяются, что в конечном итоге приводит к образованию немалиновых стержней.
Подводя итоги , недавние исследования предоставили доказательства того, что структурные роли небулина в мышечном саркомере включают (1) указание длины тонких филаментов для оптимизации перекрытия тонких и толстых филаментов и выработки силы, (2) поддержание межмиофибриллярной связи и (3) настройку физиологическая ширина Z-диска. Эти результаты дают важные новые сведения о роли небулина в структуре и функции скелетных мышц и открывают новые возможности для понимания и борьбы с тяжелой мышечной слабостью при немалиновой миопатии, изнурительном заболевании, которое часто вызывается дефицитом небулина.
Благодарности
Эта работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения, AR-053897 (HG), и грантом VENI от Голландской организации научных исследований (CO).
Ссылки
Р. С. Литтлфилд и В. М. Фаулер, «Регулирование длины тонких филаментов в саркомерах поперечно-полосатых мышц: динамика заостренных концов выходит за рамки небулиновой линейки», Seminars in Cell and Developmental Biology , vol. 19, нет. 6, стр. 511–519, 2008.
Просмотр:
Сайт издателя | Google Scholar
Т. Дж. Буркхолдер, Б. Фингадо, С. Барон и Р. Л. Либер, «Взаимосвязь между типами и размерами мышечных волокон и архитектурными свойствами мышц в задней конечности мыши», Journal of Morphology , vol. 221, нет. 2, pp. 177–190, 1994.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
Т.
Д. Поллард и Г. Г. Бориси, «Клеточная подвижность, управляемая сборкой и разборкой актиновых филаментов», Клетка , том. 112, нет. 4, стр. 453–465, 2003.Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
К. Ван и Дж. Райт, «Архитектура саркомерного матрикса скелетных мышц: данные иммуноэлектронной микроскопии, которые предполагают набор параллельных нерастяжимых нитей небулина, закрепленных на линии Z», Journal of Cell Biology , об. 107, нет. 6, pp. 2199–2212, 1988.
Просмотр по адресу:
Google Scholar
С. Лабейт, Т. Гибсон, А. Лейки и др., «Доказательства того, что небулин является белковым регулятором в мышечной ткани». нити», Письма FEBS , vol. 282, нет. 2, стр. 313–316, 1991.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
С.
Лабейт и Б. Колмерер, «Полная первичная структура человеческого небулина и ее корреляция со структурой мышц», Journal of Molecular Biology , vol. 248, нет. 2, pp. 308–315, 1995.Просмотр по адресу:
Google Scholar
A. S. McElhinny, S. T. Kazmierski, S. Labeit, and C. C. Gregorio, «Nebulin: the nebulous, multifunctional gigan» Тенденции сердечно-сосудистой медицины , vol. 13, нет. 5, стр. 195–201, 2003 г.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
О. Огут, М. М. Хоссейн и Ж.-П. Джин, «Взаимодействия между небулиноподобными мотивами и регуляторными белками тонких филаментов», Journal of Biological Chemistry , vol. 278, нет. 5, стр. 3089–3097, 2003.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Ж.
-П. Jin и K. Wang, «Клонирование, экспрессия и взаимодействие белков фрагментов человеческого небулина, состоящих из различного количества модулей последовательностей», Журнал биологической химии , том. 266, нет. 31, pp. 21215–21223, 1991.Посмотреть по адресу:
Google Scholar
с тропомодулином на заостренных концах тонких нитей», Journal of Biological Chemistry , vol. 276, нет. 1, стр. 583–592, 2001.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Академия Google
C. G. dos Remedios, D. Chhabra, M. Kekic et al., «Актин-связывающие белки: регуляция цитоскелетных микрофиламентов», Physiological Reviews , vol. 83, нет. 2, pp. 433–473, 2003.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
М. Крюгер, Дж.
Райт и К. Ван, «Небулин как регулятор длины тонких филаментов скелетных мышц позвоночных: корреляции длины тонкой нити, размера небулина и профиля эпитопа», Journal of Cell Biology , vol. 115, нет. 1, стр. 97–107, 1991.Посмотреть по адресу:
Google Scholar
А.С. филаменты в поперечнополосатых мышцах», Journal of Cell Biology , vol. 170, нет. 6, стр. 947–957, 2005.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
C. C. Witt, C. Burkart, D. Labeit et al., «Небулин регулирует длину тонких филаментов, сократимость и структуру Z-диска in vivo», Журнал EMBO , том. 25, нет. 16, стр. 3843–3855, 2006.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
М.-Л. Bang, X. Li, R.
Littlefield et al., «Мыши с дефицитом небулина демонстрируют более короткую длину тонких филаментов и сниженную сократительную функцию в скелетных мышцах», Journal of Cell Biology , vol. 173, нет. 6, стр. 905–916, 2006 г.Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
C. A. C. Ottenheijm, C. C. Witt, G. J. Stienen, S. Labeit, A. H. Beggs и H. Granzier, «Нарушение регуляции длины тонких филаментов способствует мышечной слабости у пациентов с немалиновой миопатией с дефицитом небулина», Молекулярная генетика человека , том. 18, нет. 13, стр. 2359–2369, 2009.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Д.С. Гохин, М.-Л. Банг, Дж. Чжан, Дж. Чен и Р. Л. Либер, «Уменьшение длины тонких филаментов в скелетных мышцах с нокаутом небулина изменяет изометрические сократительные свойства», , Американский журнал физиологии, , том.
296, нет. 5, стр. C1123–C1132, 2009 г.Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Академия Google
А. Кастильо, Р. Новак, К. П. Литтлфилд, В. М. Фаулер и Р. С. Литтлфилд, «Линейка небулина не определяет длину тонких нитей», Биофизический журнал , том. 96, нет. 5, стр. 1856–1865, 2009.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
K. Pelin, P. Hilpelä, K. Donner et al., «Мутации в гене небулина, связанные с аутосомно-рецессивной немалиновой миопатией», Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , том. 96, нет. 5, стр. 2305–2310, 1999.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
K. Pelin, K. Donner, M. Holmberg, H. Jungbluth, F. Muntoni и C.
Wallgren-Pettersson, «Мутации небулина при аутосомно-рецессивной немалиновой миопатии: обновление», Neuromuscular Disorders , том. 12, нет. 7–8, стр. 680–686, 2002.Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Ю. Капетанаки, Р. Дж. Блох, А. Кулумента, М. Мавроидис и С. Псаррас, «Мышечные промежуточные филаменты и их связи с мембранами и мембранными органеллами», Experimental Cell Research , vol. 313, нет. 10, стр. 2063–2076, 2007.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
K. Wang и R. Ramirez Mitchell, «Сеть поперечных и продольных промежуточных филаментов связана с саркомерами скелетных мышц взрослых позвоночных», Journal of Cell Biology , vol. 96, нет. 2, pp. 562–570, 1983.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
М.
Л. Коста, Р. Эскалейра, А. Катальдо, Ф. Оливейра и К. С. Мермельштейн, «Десмин: молекулярные взаимодействия и предполагаемые функции». белков промежуточных филаментов мышц» Бразильский журнал медицинских и биологических исследований , том. 37, нет. 12, стр. 1819–1830, 2004.Посмотреть по адресу:
Google Scholar
С. Б. Шах, Ф.-К. Су, К. Джордан и др., «Доказательства повышенной подвижности миофибрилл в скелетных мышцах десминнулевых мышей», Journal of Experimental Biology , vol. 205, нет. 3, стр. 321–325, 2002.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
М.-Л. Банг, К. Грегорио и С. Лабейт, «Молекулярный анализ взаимодействия десмина с С-концевой областью небулина», Журнал структурной биологии , том. 137, нет. 1–2, стр. 119–127, 2002 г.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
Г.
М. Коновер, С. Н. Хендерсон и К. С. Грегорио, «Мутация десмина, связанная с миопатией, нарушает структуру актиновых филаментов поперечнополосатых мышц», Molecular Biology of the Cell , vol. 20, нет. 3, стр. 834–845, 2009 г.Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
P. Tonino, C. T. Pappas, B. D. Hudson, S. Labeit, C. C. Gregorio и H. Granzier, «Уменьшение связности миофибрилл и увеличение ширины Z-диска в скелетных мышцах с дефицитом небулина», Journal of Cell Science , vol. 123, нет. 3, стр. 384–391, 2010.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
C. Wallgren-Pettersson, K. Pelin, KJ Nowak et al., «Корреляции генотип-фенотип при немалиновой миопатии, вызванные мутациями в генах небулина и альфа-актина скелетных мышц», Neuromuscular Disorders , том.
14, нет. 8–9, стр. 461–470, 2004 г.Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Академия Google
M. Gautel, D. Goulding, B. Bullard, K. Weber и D. O. Furst, «Центральная область Z-диска тайтина собрана из нового повтора с переменным числом копий», Journal of Cell Science , том. 109, часть 11, стр. 2747–2754, 1996.
Посмотреть по адресу:
Google Scholar
С. Миллевой, К. Тромбитас, Б. Колмерер и др., «Характеристика туманности и небулина и новые концепции их роли для Z-дисков позвоночных», Journal of Molecular Biology , том. 282, нет. 1, стр. 111–123, 1998.
Посмотреть по адресу:
Сайт издателя | Google Scholar
C. T. Pappas, N. Bhattacharya, JA Cooper и C. C. Gregorio, «Небулин взаимодействует с CapZ и регулирует архитектуру тонких филаментов в Z-диске», Molecular Biology of the Cell , vol.